Софосбувир + Даклатасвир. Производители: Natco Pharma LTD Индия, Zydus Индия, MARCYRL, Египет

СОФОСБУВИР 400 мг

Hepcinat, SoviHep, MPIVIROPACK, Sofovir

Состав: Софосбувир 400 мг

Форма выпуска: таблетки
Упаковка: 28 таблеток

Производитель: 

  1. Hepcinat - Natco Pharma Ltd, Индия
  2. SoviHep - Zydus Heptiza, Индия
  3. MPIVIROPACK - Marcyrl Pharmaceutical Industries, Египет

ОПИСАНИЕ

Софосбувир является нуклеотидным аналогом, ингибитором полимеразы неструктурного белка NS5B вируса гепатита C. Название софосбувира по номенклатуре ИЮПАК: (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо3,4-дигидропиримидин-(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфор-иламино)пропаноат. Лекарство имеет молекулярную формулу C22H29FN3O9P. Молекулярная масса препарата составляет 529,45. Молекулярная формула препарата:

 

Внешний вид – твердые кристаллы белого или почти белого цвета с растворимостью ≥ 2 мг/мл в диапазоне рН от 2 до 7,7 при 37%, слабо растворимые в воде.


Таблетки софосбувира предназначены для перорального приема. Каждая таблетка содержит 400 мг софосбувира.

Таблетки содержат следующие вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая. Таблетки покрыты пленочной оболочкой, содержащей следующие неактивные ингредиенты: полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, диоксид титана, красный оксид железа.


MPIVIROPACK


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ


Механизм действия

Софосбувир является противовирусным средством прямого действия, ингибирующим РНК-зависимую полимеразу NS5B вируса гепатита С, необходимую для репликации вируса.


Фармакодинамика

Влияние на ЭКГ

Прием софосбувира в дозировках 400 мг и 1200 мг не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ.


Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у людей с хроническим гепатитом С. Наибольшая концентрация софосбувира достигается в течение приблизительно 0,5–2 часов после перорального приема, независимо от уровня дозы. Наибольшая концентрация GS-331007 в плазме наблюдалась в течение 2–4 часов после приема. По результатам анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипов 1–6, получавших одновременное лечение рибавирином (с пегилированным интерфероном или без него), устойчивое среднее геометрическое значение площади под фармакокинетической кривой (AUC0-24) для софосбувира (N=838) и GS-331007 (N=1695) составляло 828 нг*ч/мл и 6790 нг*ч/мл. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, значение AUС0-24 софосбувира было на 39% выше, а значение AUC0-24 GS-331007 - на 39% ниже, относительно соответствующих значений у здоровых добровольцев, получавших софосбувир отдельно (N = 272). Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.


Влияние приема пищи

Прием пищи не оказывает воздействия на показатели Cmax или AUC0-inf софосбувира и GS-331007. Таким образом, софосбувир может приниматься независимо от приема пищи.


Распределение

Софосбувир приблизительно на 61–65% связывается с белками плазмы человека. Связывание происходит независимо от концентрации препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 c белками плазмы человека было минимальным. После однократного приема 14C-софосбувира у здоровых добровольцев, отношение значений 14C-радиоактивности плазмы и крови составляло приблизительно 0,7.



Метаболизм

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного трифосфата GS-461203, являющего аналогом нуклеозида. Метаболический путь активации включает в себя последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином А человека (СatA) или карбоксилэстеразой 1 (СES1) и расщепление амидофосфата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) c последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против вируса гепатита С in vitro.

После однократного приема внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг доли софосбувира и GS-331007 составляли приблизительно 4% и >90% от системной экспозиции препарата.


Выведение

После однократного приема внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которых приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78%). Приблизительно 3,5% выводилось в неизмененном виде. Период полувыведения для софосбувира и GS-331007 составлял в среднем 0,4 и 27 часов соответственно.


Особые группы пациентов


Раса

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, расовая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира и GS-331007.



Пол
Не обнаружено различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.


Педиатрические пациенты (дети)
Фармакокинетика софосбувира у педиатрических пациентов не изучалась.


Гериатрические пациенты (пожилые люди)
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира и GS-331007.


Пациенты с нарушениями функции почек


У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности безопасность и эффективность софосбувира не изучалась.


Рекомендации по дозам для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной

недостаточности отсутствуют.


Пациенты с нарушениями функции печени
Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.


МИКРОБИОЛОГИЯ


Механизм действия

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидный препарат, образующий в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкм. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.


Противовирусное действие

В анализе репликонов вируса гепатита С значения EC50 софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1 a, 1 b, 2a, 3a и 4a и химерных репликонов 1 b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a варьировали в диапазоне от 0,014 до 0,11 мкм. Среднее значение EC50 софосбувира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0,062 мкм для генотипа 1a (диапазон 0,029-0,128 мкм; N=67), 0,102 мкм для генотипа 1b (диапазон 0,045-170 мкм; N=29), 0,029 мкм для генотипа 2 (диапазон 0,014-0,081 мкм; N=15) и 0,081 мкм для генотипа 3a (диапазон 0,024-0,181 мкм; N=106). В анализах на вирусную инфекцию значения EC50 софосбувира против генотипов 1а и 2а составляли 0,03 и 0,02 мкм соответственно. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на действие софосбувира против вируса гепатита С. Оценка применения софосбувира в комбинации с интерфероном альфа или рибавирином не продемонстрировала антагонистического эффекта в отношении снижения уровней РНК вируса гепатита С в клетках репликона.


Резистентность в клеточной культуре

Репликоны вируса гепатита С с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были селектированы в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. В репликонах генотипов 2а, 5 и 6 наряду с заменой S282T наблюдалась замена M289L. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению восприимчивости к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 69–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимическом анализе рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a b 4a, экспрессирующая замену S282T, демонстрировала пониженную восприимчивость к GS-461203 по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.


Перекрестная резистентность

Репликоны вируса гепатита С, экспрессирующие связанную с устойчивостью к софосбувиру замену S282T, показали чувствительность к ингибиторам NS5A и рибавирину. Репликоны вируса гепатита С, экспрессирующие замены T390I и F415Y, связанных с устойчивостью к рибавирину, показали чувствительность к софосбувиру. Софосбувир продемонстрировал активность против репликонов вируса гепатита С с вариантами, устойчивыми к ингибитору протеазы NS3/4A, ненуклеозидному ингибитору NS5B и ингибитору NS5A.



ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

Софосбувир показан к применению в комбинации с другими медицинскими препаратами (даклатасвир, ледипасвир, велпатасвир) для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.


Эффективность препарата установлена для пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, 2, 3 или 4, включая пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, удовлетворяющих Миланским критериям (ожидающих трансплантацию печени) и пациентов с коинфекцией ВИЧ-1.


При назначении лечения софосбувиром следует учитывать следующую информацию.

  • Монотерапия софосбувиром не рекомендуется для лечения хронического гепатита С.
  • Схема и продолжительность лечения зависят как от генотипа вируса, так и от принадлежности пациента к определенной популяции.
  • Ответ на лечение определяется исходными факторами вируса и хозяина.


СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемая доза для взрослых

Рекомендуемая доза софосбувира – одна таблетка 400 мг перорально 1 раз в день с пищей или без нее.


Модификация дозы

Сокращение дозы софосбувира не рекомендуется.


Отмена терапии

При полной отмене других препаратов, назначенных в комбинации с софосбувиром, софосбувир также следует отменить.


Тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности

Рекомендации по дозам у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности в связи с повышенной эскпозицией метаболитов софосбувира отсутствуют.


МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Беременность: применение совместно с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином
Рибавирин может оказывать тератогенное и/или приводящее к гибели плода действие. Исследования у животных выявили наличие абортивного действия у интерферонов. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Терапию рибавирином не следует начинать до получения отрицательных результатов теста на беременность непосредственно перед началом терапии.
При лечении софосбувиром в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны использовать комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. В течение этого периода следует проводить ежемесячные тесты на беременность. Нет данных об эффективности системных гормональных контрацептивов у женщин, получающих лечение софосбувиром, поэтому при лечении софосбувиром в комбинации с рибавирином следует применять комбинацию двух негормональных средств контрацепции.


Применение совместно с сильными индукторами P-гликопротеина

Сильные индукторы P-гликопротеина в кишечнике (например, рифампин, зверобой) могут вызывать значительное понижение концентрации софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие софосбувира. Рифампин и зверобой не должны применяться совместно с софосбувиром.


Туберкулез и судорожное расстройство

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с туберкулезом и судорожным расстройством.


ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее распространенными (≥20%) нежелательными реакциями при лечении комбинацией софосбувир + рибавирин были утомление и головная боль. Наиболее распространенными (≥20%) нежелательными реакциями при лечении комбинацией софосбувир + пегилированный интерферон альфа + рибавирин были утомление, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Менее распространенные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (<1%): Следующие нежелательные реакции наблюдались у <1% пациентов, получавших комбинированную терапию с софосбувиром в любом из исследований. Эти случаи включены в инструкцию на основании их серьезности или оценки причинно-следственных связей. >



Повышение уровня креатиновой киназы

Уровень креатиновой киназы оценивался в рамках исследований FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатиновой киназы в 10 и более раз выше верхнего предела нормы наблюдались у <1%, 1% и 2% пациентов в группах, получавших лечение схемой пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, софосбувир + пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель и софосбувир + рибавирин в течение 12 недель соответственно. >


Повышение уровня липазы

Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы наблюдался у <1%, 2%, 2% и 2% пациентов в группах, получавших лечение схемой софосбувир + пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель, софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, софосбувир + рибавирин в течение 24 недель и пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель соответственно. >

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Потенциал лекарственного взаимодействия

Софосбувир, в отличие от GS-331007, является субстратом для переносчика лекарств Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы. Сильные индукторы P-гликопротеина в кишечнике (например, рифампин или зверобой) не должны назначаться совместно с софосбувиром, поскольку они могут вызывать значительное понижение концентрации софосбувира в плазме и приводить к снижению терапевтического действия софосбувира. Одновременное применение софосбувира с препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин и/или белками резистентности рака молочной железы может вызывать повышение концентрации софосбувира в плазме без повышения концентрации GS-331007. Софосбувир может назначаться одновременно с Р-гликопротеином и/или белками резистентности рака молочной железы. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и/или белков резистентности рака молочной железы и не должны влиять на повышение воздействия лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров.


Потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Информация о лекарственных взаимодействиях софосбувира с потенциальными сопутствующими препаратами приводится в следующей таблице. Приведенное ниже описание лекарственных взаимодействий основано на потенциальных лекарственных взаимодействиях, возможных при приеме софосбувира.

Потенциально значимые лекарственные взаимодействия: изменение дозы или схемы приема может быть рекомендовано на основании исследований лекарственных взаимодействий или прогнозируемого взаимодействия

Лекарственное взаимодействие софосбувира

ПРИМЕНЕНИЕ У ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Беременность
Категория риска при беременности X: Применение совместно с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином
Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, получающих данную комбинацию. При лечении рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны использовать комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. Нет данных об эффективности системных гормональных контрацептивов у женщин, получающих лечение софосбувиром, поэтому при лечении софосбувиром в комбинации с рибавирином следует применять комбинацию двух негормональных средств контрацепции.


Данные исследований на животных:
При максимальных дозах у крыс и кроликов не наблюдалось воздействия на развитие плода.


Лактация

Нет данных о наличии софосбувира и его метаболитов в грудном молоке человека.


Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность софосбувира у детей младше 18 лет не изучалась.


Пожилые пациенты

Нет рекомендаций о коррекции дозы софосбувира у пожилых пациентов.


Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек от слабой до умеренной степени софосбувир должен назначаться с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) 2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, безопасность и эффективность софосбувира не изучалась.


Печеночная недостаточность

Коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класса A, B или С по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с декомпенсированным циррозом не изучалась.


Пациенты с гепатитом С с коинфекцией ВИЧ-1

Безопасность и эффективность софосбувира оценивалась у 223 пациентов с гепатитом С, коинфицированных ВИЧ-1. Профиль безопасности у пациентов, инфицированных гепатитом С с коинфекцией ВИЧ был таким же, как у пациентов с моноинфекцией гепатита С. Увеличение уровня общего билирубина (3 или 4 степени) наблюдалось у 30/32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в рамках противоретровирусной терапии. Повышение трансаминаз у пациентов не происходило. Среди пациентов, не получавших атазанавир увеличение уровня общего билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 2 (1,5%) пациентов. Такие же результаты получены у пациентов с моноинфекцией гепатита С, получавших софосбувир + рибавирин в исследованиях 3 фазы.


Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени

Эффективность и безопасность лечения софосбувиром и рибавирином перед трансплантацией печени с целью предотвращения реинфекции вирусом гепатита С после трансплантации изучалась в открытом клиническом исследовании у инфицированных вирусом гепатита С пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающих трансплантации печени. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, независимо от генотипа, имеющие гепатоцеллюлярную карциному, удовлетворяющую Миланским критериям (одиночная опухоль не более 5 см в диаметре или не более трех опухолевых узлов не более 3 см в диаметре, без внепеченочных раковых проявлений или признаков сосудистой инвазии опухоли), ежесуточно получали 400 мг софосбувира и 1000-1200 мг рибавирина в зависимости от массы тела в течение 24-48 недель либо до момента трансплантации печени. Промежуточный анализ проводился у 61 пациента, получавшего софосбувир и рибавирин. 45 пациентов имели инфекцию гепатита С генотипа 1; у 44 пациентов исходное значение по шкале Чайлд-Пью составляло менее 7 баллов.


Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов после трансплантации печени не изучалась.


Пациенты с хроническим гепатитом С, инфицированные вирусом гепатита С 5 или 6 генотипа
Отсутствуют данные, на основании которых можно было бы сделать рекомендации по дозам для пациентов, инфицированных вирусом гепатита С 5 или 6 генотипа.


ПЕРЕДОЗИРОВКА

Воздействие более высоких доз не изучалось. Специфического антидота для софосбувира не существует. В случае передозировки следует проводить наблюдение за признаками токсичности у пациента. Лечение передозировки софосбувиром состоит из общих поддерживающих мер, включая контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. В течение 4-часового сеанса гемодиализа выводилось 18% принятой дозы.


ФОРМА ВЫПУСКА

Софосбувир выпускается в контейнерах по 28 таблеток


ХРАНЕНИЕ

Хранить при температуре до 30°C


Схема, успешность и продолжительность лечения зависят как от генотипа вируса, так и от степени поражения (фиброза) печени.


ДАКЛАТАСВИР 60 мг

Natdac, Dacihep, Daclavirocyrl

Состав: Даклатасвир
Упаковка: 28 таблеток

Производитель: 


  1. Natdac - Natco Pharma Ltd, Индия
  2. Dacihep - Zydus Heptiza, Индия
  3. Daclavirocyrl - Marcyrl Pharmaceutical Industries, Египет

Даклатасвир – это ингибитор вирусного (вируса гепатита С) белка NS5A, который используется при репликации вируса гепатита С внутри клеток печени (гепатоцитов) и, таким образом, препятствует поступлению вируса из зараженных гепатоцитов в кровь. Благодаря такому действию, удается предотвратить распространение вируса в организме.


ФАРМАКОДИНАМИКА:

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A),многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.


ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Фармакодинамика:
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A.


Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных.


При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1)при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.


Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B.
Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.


Резистентность в культуре клеток:
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1 -6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a.
Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 < 1 нМ
для L31V, Y93H) для генотипа1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.


Резистентность в клинических исследованиях:
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.



Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа
и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83)
нг/мл.


Всасывание:
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1 -2 часа после приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P- gp).Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23% .


Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.


Распределение:
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.


Метаболизм:
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.


Выведение:
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 (*14C+- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период
полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали
даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг *13C, 15N+-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.


Пациенты с нарушением функции почек:
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинической.


ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

  • с препаратом софосбувир для пациентов с вирусом гепатита 1 - 6.


ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).


Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.


Совместное применение препарата даклатасвир с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА ДАКЛАТАСВИР


  • Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
  • Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
  • В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
    - противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
    - антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
    - системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
    - растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum));
  • Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра);
  • При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
  • Беременность и период лактации;
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).


ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения Даклатасвиром и в течение пяти недель после его завершения.


Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклатасвир кормление грудью следует прекратить.


Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.
В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность.
При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.


СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза Даклатасвира составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.


Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата даклатасвира не рекомендовано.


Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат даклатасвир в виде монотерапии не следует.


Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента - анализ ПЦР количественный). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log10 от предыдущего уровня.


Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема очередной дозы препарата даклатасвир на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии.
Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.


Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.


Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.

Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.


Сопутствующая терапия
Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4).
Дозу препарата даклатасвир следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4. Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.


ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

Препарат даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.


Как и все лекарственные средства Даклатасвир может вызывать побочные эффекты (не у всех). При принятии препарата Даклатасвир в сочетании с софосбувиром (с или без рибавирина) были зарегистрированы следующие побочные эффекты:


Очень часто (может возникать более, чем у 1 из 10 пациентов):


  • головная боль, тошнота, усталость


Часто (может провляться менее, чем у 1 из 10 пациентов)

  • снижение аппетита,
  • плохой сон
  • мигрень
  • головокружение
  • одышку
  • зуд, сухость кожи, необычная потеря или истончение волос, сыпь
  • диарея, боли в верхней половине живота, запор, вздутие живота желудка или кишечника, жжение изжога, рвота
  • кашель, заложенность носа, сухость во рту
  • боли в суставах, боли в мышцахх (не при физической нагрузке)
  • депрессия, беспокойство, раздражительность
  • анемия


СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА


Препарат Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии!


Препарат применяется по одной таблетке в день в установленной дозе 60 мг. Таблетку нельзя разжевывать или вскрывать, необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Прием лекарства не зависит от времени приема пищи и может осуществляться, как во время еды, так и после.


Курс лечения должен устанавливать врач. Он же устанавливает дозу, проводит ее корректировку, если параллельно принимаются другие препараты, мешающие действию препарата Даклатасвир.


Препарат всегда должен применяться в комплексе с другими лекарственными средствами, например: рибавирином, софосбувиром, пэгинтерфероном альфа. Курс лечения может продолжаться от 12 до 24 недель и устанавливается лечащим врачом, в зависимости от особенностей протекания заболевания у пациента.


Если во время курса терапии с применением даклатасвира появились побочные эффекты 1 и 2 степени тяжести, следует продолжить прием препарата в обычном режиме. При осложнениях высокой степени тяжести или неэффективности лечения курс необходимо прервать.


Корректировка дозы не требуется у людей, достигших 65-летнего возраста, у пациентов с почечной, печеночной недостаточностью и циррозом печени.


Даклатасвир не используется для лечения детей, так как нет полных данных о его влиянии на детский организм.


Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклатасвиром.


ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЕ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.


УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

При температуре не выше 30 °С.



Хотите вылечить гепатит С?

Информацию по лекарствам можно получить по контактам:
1) телефон: +78002005257 (звонок со всех телефонов РФ бесплатный)
2) телефон: +74993227294
3) WhatsApp: +201026809957
4) Viber: +201026809957
5) Skype: daklatasvir
6) email: sof-dak@protonmail.com или заказать бесплатный обратный звонок