Действующее вещество:

Велпатасвир + Софосбувир (Velpatasvir + Sofosbuvir).

Содержание

  • Состав
  • Фармакологическое действие
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Показания препарата Софосбувир + Велпатасвир
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Способ применения и дозы
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Форма выпуска
  • Условия хранения препарата Софосбувир + Велпатасвир

АТХ

J05AP55 Софосбувир и велпатасвир

Фармакологическая группа

  • Противовирусное средство

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B18.2 Хронический вирусный гепатит C

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.
действующие вещества:
велпатасвир100 мг
софосбувир400 мг
вспомогательные вещества
ядро: коповидон; МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат
оболочка пленочная: Опадрай II розовый 85F94644 — поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол 3350; тальк; краситель железа оксид красный

Описание лекарственной формы

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» — на другой.

Epclusa velpatasvir
                                                                                                   Epclusa velpatasvir

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита C (HCV) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК HCV с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором HCV, который воздействует на неструктурный NS5A протеин HCV, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов HCV. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов HCV значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014–0,015 мкмоль. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1a; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2a и 0,081 мкмоль для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана EC50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против HCV, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а HCV.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня HCV РНК в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5–24-кратным повышением IC50.

Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Cайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 HCV не имел вирусологическую неудачу.

В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе HCV выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Софосбувир + Велпатасвир + рибавирин (РБВ) в течение 12 нед, 3 пациента (1 — с генотипом 1 и 2 — с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 HCV при лечении с применением препарата Софосбувир + Велпатасвир + РБВ в течение 12 нед не имел вирусологическую неудачу. Из 3 пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 или 24 нед без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.

Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и с компенсированным циррозом. Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 HCV, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70, 63 и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) HCV.

Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 HCV. Пациенты, инфицированные генотипом 3 HCV с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед (84% в сравнении с 96,4%).

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвиррезистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Софосбувир + Велпатасвир не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Софосбувир + Велпатасвир у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание. Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Софосбувир + Велпатасвир внутрь софосбувир быстро всасывается, и медианная Cmax в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианная Cmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалась через 3 ч после приема дозы. Медианные Cmax велпатасвира наблюдали через 3 ч после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований, у пациентов, инфицированных HCV, в равновесном состоянии значения AUC0–24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1,428) и велпатасвира (n=1,425) составили 1,26, 13,97 и 2,97 нг·ч/мл, соответственно. Значения Css софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Cmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и пациентов с инфекцией HCV. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC0–24 и Cmax велпатасвира были соответственно на 37 и 41% ниже у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние приема пищи. В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34 и 21% повышению AUC0–inf велпатасвира, соответственно, а также к 31 и 5% повышению Cmax соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0–inf софосбувира на 60 и 78%, соответственно, однако не оказала существенного эффекта на значение Cmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0–inf неактивного метаболита (GS–331007), но привела к 25 и 37% снижению значения Cmax соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных HCV, получавших препарат Софосбувир + Велпатасвир независимо от приема пищи. Препарат Софосбувир + Велпатасвир может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение. Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг (14C)-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения (14C)-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг (14C)-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения (14C)-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация. Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой-1, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против HCV in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг (14C)-софосбувира внутрь доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг (14C)-велпатасвира бóльшая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилась на исходную субстанцию препарата.

Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение. После однократного приема внутрь (14C)-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности (14C) составила более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Бóльшую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%), и лишь 3,5% выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Софосбувир + Велпатасвир составил 0,5 и 25 ч соответственно.

После однократного приема внутрь (14C)-велпатасвира в дозе 100 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (14C) составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T1/2 велпатасвира после приема препарата Софосбувир + Велпатасвир приблизительно составил 15 ч.

Линейность/нелинейность. Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro. Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов P-gp и BCRP, а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами прежде всего ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящей соли желчных кислот (BSEP), котранспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчика органических катионов (OCT) 1, почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 или цитохрома P450, или энзимов UGT 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Особые группы пациентов

Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных HCV в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных HCV, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная CRA (рСКФ) ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0–inf софосбувира был выше соответственно на 61, 107 и 171%, в то время как повышение AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0–inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 ч после сеанса гемодиализа. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 ч до или 1 ч после сеанса гемодиализа, показатель AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным HCV, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Значение AUCinf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»), чем у лиц с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных HCV, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных HCV, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети. Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. «Способ применения и дозы»).

Показания препарата Софосбувир + Велпатасвир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания

  1. повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
  2. беременность;
  3. детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
  4. почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
  5. у пациентов, получающих мощные индукторы Р-gp или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. «Особые указания» и «Взаимодействие») дигоксин, дабигатрана этексилат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»): лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол); противосудорожные препараты (например, окскарбазепин); антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»): другие лекарственные препараты, содержащие софосбувир; амиодарон.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Софосбувир + Велпатасвир во время беременности.

Софосбувир. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир. Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Софосбувир + Велпатасвир в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Софосбувир + Велпатасвир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Софосбувир + Велпатасвир на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Софосбувир + Велпатасвир, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Софосбувир + Велпатасвир основывалась на объединенных данных клинического исследования фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 HCV (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед.

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Софосбувир + Велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Софосбувир + Велпатасвир оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Софосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед (n=90), Софосбувир + Велпатасвир + РБВ в течение 12 нед n=87) или Софосбувир + Велпатасвир в течение 24 нед (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Софосбувир + Велпатасвир в сочетании с рибавирином.

У 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Софосбувир + Велпатасвир + РБВ в течение 12 нед, снижение Hb до значения менее 10 и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 и 7% пациентов соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Софосбувир + Велпатасвир + РБВ в течение 12 нед, вследствие нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи: частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие

Поскольку препарат Софосбувир + Велпатасвир содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Софосбувир + Велпатасвир на другие ЛС

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 3, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).

Возможное влияние других ЛС на препарат Софосбувир + Велпатасвир

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-gp и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Софосбувир + Велпатасвир противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Софосбувир + Велпатасвир. Совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp или BCRP, может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Софосбувир + Велпатасвир, опосредованные ингибиторами P-gp, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Софосбувир + Велпатасвир может применяться совместно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATР или CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Софосбувир + Велпатасвир может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Взаимодействие препарата Софосбувир + Велпатасвир и других ЛС

В Таблице 3 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия ЛС (коэффициент 90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений — «↔», повысился — «↑», понизился — «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир.

Таблица 3

Взаимодействия между препаратом Софосбувир + Велпатасвир и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/возможный механизм взаимодействияВлияние на уровни ЛС. Среднее отношение (90% ДИ)a, bРекомендации по совместному применению с препаратом Софосбувир + Велпатасвир
Активный компонентCmaxAUCCmin
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением рН. ЛС, способные увеличивать рН в желудке, могут снизить концентрацию велпатасвира
Антациды
Например гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция
(повышение рН в желудке)
Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↔Софосбувир
↓Велпатасвир
Рекомендуется сделать перерыв в 4 ч между приемом антацида и препарата Софосбувир + Велпатасвир
Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг однократная доза)c
Фамотидин одновременно с препаратом Софосбувир + Велпатасвирd
Циметидинe
Низатидинe
Ранитидинe
(повышение pH в желудке)
СофосбувирАнтагонисты H2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Софосбувир + Велпатасвир в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки
Велпатасвир↓0,8 (0,7, 0,91)↓0,81 (0,71, 0,91)
Фамотидин (40 мг раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг однократная доза)c
Фамотидин за 12 ч до препарата Софосбувир + Велпатасвирd
(повышение pH в желудке)
Софосбувир↓0,77 (0,68, 0,87)↓0,8 (0,73, 0,88)
Велпатасвир
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/софосбувир /велпатасвир (400/100 мг однократная доза, на голодный желудок)c
Омепразол одновременно с препаратом Софосбувир + Велпатасвирd
Лансопразолe
Рабепразолe
Пантопразолe
Эзомепразолe
(повышение pH в желудке)
Софосбувир↓0,66 (0,55, 0,78)↓0,71 (0,6, 0,83)Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Софосбувир + Велпатасвир необходимо принимать с едой, за 4 ч до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола
Велпатасвир↓0,63 (0,5, 0,78)↓0,64 (0,52, 0,79)
Омепразол (20 мг один раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)с
Омепразол через 4 ч после приема препарата Софосбувир + Велпатасвирd (повышение pH в желудке)
Софосбувир↓0,79 (0,68, 0,92)
Велпатасвир↓0,67 (0,58, 0,78)↓0,74 (0,63, 0,86)
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
АмиодаронВзаимодействие не исследовалось. Неизвестен эффект на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувираИспользовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Софосбувир + Велпатасвир (см. «Побочные действия»)
Дигоксин
Дигоксин (0,25 мг однократная доза)f/велпатасвир (100 мг однократная доза)
(ингибирование P-gp)
Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром.
Ожидается:
↔Софосбувир
Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался.
Ожидается:
↔Велпатасвир
Одновременное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Софосбувир + Велпатасвир следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина
Наблюдается
Дигоксин
↑1,9 (1,7, 2,1)↑1,3 (1,1, 1,6)
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат
(ингибирование P-gp)
Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
Дабигатран

Софосбувир
Велпатасвир
При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Софосбувир + Велпатасвир рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана
Антагонисты витамина КВзаимодействие не исследовалосьПри использовании совместно с любым антагонистом витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Софосбувир + Велпатасвир
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓Софосбувир
↓Велтапасвир
Препарат Софосбувир + Велпатасвир противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома P450 (см. «Противопоказания»)
Окскарбазепин
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Софосбувир
↓ Велпатасвир
Считается, что совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Софосбувир + Велпатасвир. Одновременный прием не рекомендуется (см. «Особые указания»)
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол
Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/велпатасвир (100 мг однократная доза)d
Ингибирование P-gp и ферментов системы цитохрома
Итраконазолe
Вориконазолe
Позаконазолe
Изавуконазолe
Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром.
Ожидается:
↔Софосбувир
Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался.
Ожидается:
↔Кетоконазол
Корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или кетоконазола не требуется
Наблюдается
Велтапасвир
↑1,3 (1, 1,6)↑1,7 (1,4, 2,2)
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (однократная доза 400 мг)d
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался.
Ожидается:
↔Рифампицин
Совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с рифампицином, мощным индуктором P-gp и цитохрома P450, противопоказано (см. «Противопоказания»)
Наблюдается
Софосбувир
↓ 0,23 (0,19,0,29)↓0,28 (0,24, 0,32)
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/велтапасвир (однократная доза 100 мг)
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался.
Ожидается:
↔Рифампицин
Наблюдается
Велпатасвир
↓0,29 (0,23,0,38)↓0,18 (0,15, 0,22)
Рифабутин
Рифапентин
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓Софосбувир
↓Велпатасвир
Совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с рифабутином, мощным индуктором P-gp и цитохрома Р450, противопоказано (см. «Противопоказания»).
Считается, что совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Софосбувир + Велпатасвир. Одновременный прием не рекомендуется (см. «Особые указания»)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Тенофовира дизопроксила фумаратПрепарат Софосбувир + Велпатасвир продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-gp). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Cmax) приблизительно составило 40–80% во время совместного применения с препаратом Софосбувир + Велпатасвир и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ.
Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Софосбувир + Велпатасвир, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. «Особые указания»)
Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки)c, dЭфавирензСовместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с препаратом эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарата ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. «Особые указания»)
Софосбувир↑1,4 (1,1, 1,7
Велпатасвир↓0,53 (0,43, 0,64)↓0,47 (0,39, 0,57)↓0,43 (0,36, 0,52)
Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/25/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки)c, dРилпивиринКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется
Софосбувир
Велпатасвир
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сутки)c, dАтазанавир↑1,4 (1,2, 1,6)Корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется
Ритонавир↑1,3 (1,5, 1,4)
Софосбувир
Велтапасвир↑1,6 (1,4, 1,7)↑2,4 (2,2, 2,6)↑4 (3,6, 4,5)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир/ 1 раз в сутки)c, dДарунавирКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется
Ритонавир
Софосбувир↓0,62 (0,54, 0,71)↓0,72 (0,66, 0,8)
Велпатасвир↓0,76 (0,65, 0,89)
Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/50 мг 1 раз в сутки + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки)c, dЛопинавирКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется
Ритонавир
Софосбувир↓0,59 (0,49, 0,71)↓0,7 (0,6, 0,8)
Велпатасвир↓0,7 (0,59, 0,83)↑ 1,6 (1,4, 1,9)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)g + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки)c, dРалтегравир↓0,79 (0,42, 1,5)Корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир, ралтегравира или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется
Софосбувир
Велпатасвир
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/10 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг) 1 раз в сутки) c, dЭлвитегравирКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется
Кобицистат↑2 (1,7, 2,5)
Тенофовира алафенамид
Софосбувир↑1,4 (1,2, 1,5)
Велтапасвир↑1,3 (1,2, 1,5)↑1,5 (1,4, 1,7)↑1,6 (1,4, 1,8)
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг) 1 раз в сутки)ЭлвитегравирКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат не требуется
Кобицистат↑1,7 (1,5, 1,9)
Софосбувир
Велтапасвир↑1,4 (1,2, 1,5)
Долутагравир (50 мг 1 раз в сутки)/софосбувир/велтапасвир (400/100 мг 1 раз в сутки)ДолутагравирКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или долутегравира не требуется
Софосбувир
Велтапасвир
ЛС РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓Софосбувир
↓Велтапасвир
Совместное применение препарата Энклюза® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором P-gp и цитохрома 450, противопоказано (см. «Противопоказания»)
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА
РозувастатинИзучалось только взаимодействие с велпатасвиром.
Ожидается:
↔Софосбувир
Совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Софосбувир + Велпатасвир
Розувастатин (10 мг однократная доза)/велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)d
(ингибирование OATP1B и BCRP)
Наблюдается
Розувастатин
2,6 (2,3, 2,9)2,7 (2,5, 2,9)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался.
Ожидается:
↔Велпатасвир
ПравастатинИзучалось только взаимодействие с велпатасвиром.
Ожидается:
↔Софосбувир
Корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или правастатина не требуется
Правастатин (40 мг однократная доза)/велпатасвир (100 мг один раз в сутки)d
(Ингибирование OATP1B)
Наблюдается:
Правастатин
↑1,3 (1,1, 1,5)↑1,4 (1,2, 1,5)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался
Ожидается:
↔Велпатасвир
Другие статиныОжидается:
↑Статины
Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Софосбувир + Велпатасвир следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
МетадонИзучалось только взаимодействие с софосбувиром.
Ожидается:
↔ Велпатасвир
Корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или метадона не требуется
Метадон (поддерживающая терапия метадоном (30–130 мг/сут)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)dR-метадон
S-метадон
Софосбувир↑1,3 (1, 1,7)
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин (600 мг однократная доза)/софосбувир (400 мг однократная доза)fЦиклоспоринКорректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или циклоспорина не требуется
Софосбувир↑2,5 (1,9, 3,5)↑4,5 (3,3, 6,3)
Циклоспорин (600 мг однократная доза)f/велпатасвир (100 мг однократная доза)dЦиклоспорин↓0,88 (0,78,1)
Велпатасвир↑1,6 (1,2, 2)↑2 (1,5, 2,7)
Такролимус (5 мг однократная доза)f/софосбувир (400 мг однократная доза)dТакролимус↓0,73 (0,59, 0,9)↑1,1 (0,84, 1,4)Корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир или такролимуса не требуется
Софосбувир↓0,97 (0,65, 1,4)↑1,1 (0,81, 1,6)
ТакролимусЭффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался.
Ожидается:
↔Велпатасвир
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгэстимат/этинилэстрадиол (норгэстимат 0,18 мг/0,215 мг/0,25 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг)/софосбувир (400 мг раз в сутки)dНорэлгестроминКорректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется
Норгестрел↑1,2 (0,98, 1,5)↑1,2 (1, 1,5)
Этинилэстрадиол
Норгэстимат/этинилэстрадиол (норгэстимат 0,18 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/велпатасвир (100 мг раз в сутки)dНорэлгестромин
Норгестрел
Этинилэстрадиол↑1,4 (1,2, 1,7)↓0,83 (0,65, 1,1)

aСреднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.

bВсе исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

cПринимаемый в составе препарата Софосбувир + Велпатасвир.

dОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70–143%.

eЭти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

fПределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125%.

gОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50–200%.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Лечение препаратом Софосбувир + Велпатасвир должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

1 табл. препарата Софосбувир + Велпатасвир рекомендуется принимать 1 раз в сутки.

Таблица 1

Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах HCV

ПациентыаПродолжительность лечения
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозомСофосбувир + Велпатасвир в течение 12 нед
Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом
Пациенты с декомпенсированным циррозомСофосбувир + Велпатасвир + рибавирин в течение 12 нед

a Включает пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом HCV после пересадки печени (см. «Особые указания»).

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Софосбувир + Велпатасвир (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Рекомендуется прием рибавирина с разделением на 2 суточные дозы, с едой:

Таблица 2

Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Софосбувир + Велпатасвир пациентам с декомпенсированным циррозом

ПациентПрием рибавирина
Цирроз класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации1000 мг/сут пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг
Цирроз класса C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней Hb
Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса C после трансплантации

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Софосбувир + Велпатасвир. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Софосбувир + Велпатасвир принимать не нужно (см. «Фармакокинетика»).

Если опоздание в приеме препарата Софосбувир + Велпатасвир составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Софосбувир + Велпатасвир составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Софосбувир + Велпатасвир.

Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A. Можно рассмотреть схему терапии Софосбувир + Велпатасвир + рибавирин в течение 24 нед (см. «Особые указания»).

Пожилые пациенты. Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Софосбувир + Велпатасвир не оценивалась (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Софосбувир + Велпатасвир оценивалась у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).

Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Софосбувир + Велпатасвир у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Передозировка

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Софосбувир + Велпатасвир отсутствует.

В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации.

Лечение: проведение общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Особые указания

Препарат Софосбувир + Велпатасвир не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Софосбувир + Велпатасвир, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Софосбувир + Велпатасвир. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного T1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Софосбувир + Велпатасвир.

Всех пациентов, принимающих препарат Софосбувир + Велпатасвир в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, действия велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Софосбувир + Велпатасвир + РБВ в течение 24 нед может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Софосбувир + Велпатасвир не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, безопасность препарата Софосбувир + Велпатасвир не оценивалась. При использовании препарата Софосбувир + Велпатасвир в комбинации с рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. «Фармакодинамика»).

Применение совместно с умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Софосбувир + Велпатасвир. Совместное применение препарата Софосбувир + Велпатасвир с такими препаратами не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Софосбувир + Велпатасвир увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Софосбувир + Велпатасвир и фармакокинетического усилителя не установлена.

Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Софосбувир + Велпатасвир и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.

Пациенты, принимающие препарат Софосбувир + Велпатасвир совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 мес, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Коинфекция HCV/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции HCV/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Софосбувир + Велпатасвир не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакодинамика» и «Побочные действия»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Софосбувир + Велпатасвир у пациентов, инфицированных HCV, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Софосбувир + Велпатасвир согласно рекомендуемому дозированию (см. «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Софосбувир + Велпатасвир не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, с содержанием действующего вещества 100 мг велпатасвир + 400 мг софосбувир. По 28 таблеток во флаконе.

Условия хранения препарата Софосбувир + Велпатасвир

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.